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VV-ECMO在ARDS治疗中应用的新进展
作者:梁宇鹏[1] 
单位:河南科技大学第一附属医院[1]  
文章号:W138739  
2019/9/19 8:29:12    
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综述目的  对最近有关VV-ECMO应用于严重急性呼吸窘迫综合征(ARDS)中的试验结果进行综述,并对严重ARDS情况下VV-ECMO仍无法满足的需求进行详细说明。 最新发现尽管因为无法获益(即未能证实20%的60天死亡率差异)而终止,但ECMO应用于抢救严重ARDS研究中的肺损伤的VV-ECMO应用于严重ARDS研究报告了一个没有显著性但有临床重要性的死亡率下降[35%vs46% RR=0.76;95%CI (0.55-1.04),P=0.09]。

综述目的

  对最近有关VV-ECMO应用于严重急性呼吸窘迫综合征(ARDS)中的试验结果进行综述,并对严重ARDS情况下VV-ECMO仍无法满足的需求进行详细说明。


最新发现

尽管因为无法获益(即未能证实20%的60天死亡率差异)而终止,但ECMO应用于抢救严重ARDS研究中的肺损伤的VV-ECMO应用于严重ARDS研究报告了一个没有显著性但有临床重要性的死亡率下降[35%vs46% RR=0.76;95%CI (0.55-1.04),P=0.09]。对照组中,28%的患者因难治性低氧血症而接受抢救性ECMO,这类患者在入组时存在更严重的ARDS,在置管时病情极为严重,并且死亡率达57%。除了挽救难治性低氧血症患者外,ECMO现在可以在严重ARDS患者的病程早期使用,以降低机械通气支持的力度,从而减少呼吸机引起的肺损伤。在未来,该领域的研究应侧重于如何识别出更有可能从该技术中受益的患者及启动ECMO治疗的正确时机,优化ECMO患者的日常管理以进一步减少并发症,以及寻找ECMO背景下最佳的机械通气方式。


总结

  VV-ECMO对于主要表现为严重低氧或平台压过高的严重ARDS患者,VV-ECMO是一种合理的治疗选择。未来的研究设计应关注于VV-ECMO支持下患者管理的优化。


简介

 

  占据了所有入ICU病因10%的急性呼吸窘迫综合征(ARDS)是一种可导致低氧血症,高碳酸血症,肺动脉高压,死腔增加和肺顺应性降低的,过度的肺部炎性反应。ARDS的柏林定义对该疾病的三种严重程度进行了划分。PaO2 / FiO2低于100mmHg的ARDS的最严重形式,占据了最近一项大型流行病学研究中所有纳入病例的23%。越来越多的数据表明,严重急性呼吸窘迫综合征患者的机械通气应结合小潮气量,高呼气末正压(PEEP),肌松药物和俯卧位进行。但是ARDS患者的院内死亡率仍高达46%。实际上,传统的机械通气可能不足以在确保血液氧合以及清除二氧化碳的同时避免与呼吸机相关肺损伤(VILI)相关的过高的肺内压力和容积。


  VV-ECMO可进行全血氧合和CO2清除,其现在被认为是挽救伴严重低氧血症或不能耐受容量限制机械通气策略的ARDS患者的合理选择。另外,严重程度稍低的患者可以通过体外二氧化碳清除(ECCO2R)装置接受体外气体交换,这是一种体外气体交换形式,主要用于从血液中清除二氧化碳,从而允许进行低气道压、低潮气量以减少VILI的“超保护”通气。


  此外,因二氧化碳很容易穿过扩散膜,ECCO2R可以在更低的血液流速,应用比ECMO所需的更小的导管情况下实现。本综述将对该领域最新试验的结果进行讨论,并对VV-ECMO未能满足的需求进行详细阐述。


接受ECMO治疗的ARDS患者的结局


 主要试验的结果

  尽管人们在40多年前已经首次成功应用ECMO治疗了难治性呼吸衰竭,但该技术在最初存在可能导致严重出血等重大不良事件的缺陷。随着ECMO循环技术的改进,随着ECMO循环技术的改进,15年前人们再一次对其产生了兴趣。2009年,VV-ECMO成功应用于极度严重的H1N1v.2009相关的ARDS患者。同年,CESAR试验的结果发表。该试验将英国180名患有严重ARDS的患者随机分配到转移到具有ECMO能力的一个中心或对照组。分配到对照组的患者在指定的中心接受常规治疗。ECMO组主要复合终点(6个月时死亡或严重残疾)的发生率显著低于常规治疗组(37%对53%,P=0.03)。但该研究在方法学上存在缺陷。首先,仅有三分之二的分配至ECMO组的患者实际接受了ECMO治疗。其次,对照组没有肺保护性通气方案。最后,只有42%的对照组患者采用了俯卧位通气,并且没有能够将正在应用ECMO的患者安全的转运回转诊中心的移动ECMO设备。


  2009年以来发表的,报告VV-ECMO患者结局的研究都是回顾性的,并且通常都是单中心的。


  最近,在接受机械通气少于7天的严重ARDS患者中对比早期ECMO与传统机械通气(允许难治性低氧血症患者交叉至ECMO组)的,ECMO抢救严重ARDS肺损伤(EOLIA)的研究结果发表。该研究纳入了两百四十九名患者。纳入标准是严重低氧血症(PaO2 <60或80mmHg,分别3或6小时)或高碳酸血症(PaCO2> 60mmHg或pH <7.25至少6小时,由平台压过高带来的潮气量下调)。若动脉血氧饱和度低于80%持续超过6小时,则允许对照组患者交叉至ECMO治疗组。入组时,患者的平均PaO2 / FiO2为72mmHg,平均SOFA评分大于10分,59%的患者已经接受了俯卧位通气,超过75%的患者接受血管活性药物应用,并且均接受了神经肌肉阻滞剂的应用。


  对应用ECMO的患者采取超保护肺通气策略以进一步降低VILI的发生,此类患者中,平均潮气量由6.0±1.3下降至3.42±1.3ml/kg(降低了43%),呼吸频率下降了23%,而PEEP基本保持不变。尽管因为无法获益(即未能证实20%的60天死亡率差异),而终止,但死亡率有一个无显著性但有临床重要性的下降[35%vs46% RR=0.76;95%CI (0.55-1.04),P=0.09]。此外,由于较高的交叉率,治疗失败的RR也是一个相关的结果。后者被定义为ECMO组患者在第60天死亡同交叉至ECMO组的和于对照组中死亡率的相对危险度,结果为0.62(95%CI,0.47-0.82;P <0.001)。在此,这两种结局的组合显示ECMO组获益更大。


  顽固性低氧血症

  占据对照组患者总数达28%的,接受抢救性ECMO治疗的患者中包括更严重的ARDS,并且在ECMO置管时病情极为危重(6例患者在接受ECMO的同时接受心肺复苏)。这些交叉的患者的死亡率为57%,对照组的其他患者死亡率为41%(90例患者中的37例),交叉的患者同对照组的其他患者,死亡的RR为1.39(95%CI,0.95-2.03)。


  最近,对EOLIA研究进行的事后贝叶斯分析证明了高可能性的死亡率获益,即使对先验分布持非常怀疑的态度。尽管EOLIA研究未能证实20%的绝对死亡率降低,但报告的与早期ECMO相关的11%的死亡率降低和其他包括心衰、肾衰、对透析需求等次要结局指标发生率的降低不应该被忽视。同样值得注意的是,与ECMO相关的不良事件相当少见,两组患者在出血性卒中的发病率方面无显着差异。该研究证明了ECMO技术部署于专家中心的可行性和安全性。正如与EOLIA研究结果同时发表的评论所强调的那样,“ECMO在这方面可能带来一些益处,尽管试验没有得到传统上的阳性结果”。


  长期结局

  对这些患者的长期结局进行评估非常重要。一项于12例接受VV-ECMO治疗的H1N1 ARDS患者中进行的观察性研究结果显示患者于患病1年后进行的CT扫描仅显示出了例如轻度扭曲的间隔线和实质带等轻微异常。这些患者的肺功能检查结果也接近正常。但是运动试验结果表明,这些患者存在运动能力存在下降,气体透过血气屏障的扩散能力下降。值得注意的是,在该队列中,在接受ECMO治疗的患者与仅接受常规通气管理的患者之间没有发现呼吸功能上的差异。同样,在21例接受ECMO治疗的ARDS患者中,只有43%的患者诊断出轻度阻塞性肺疾病,而65%的患者报告了运动时SpO2的下降。另外,高达30%的接受ECMO支持的ARDS幸存者报告了主要表现为活动和自理能力受限的生活质量损害,同时,三分之一的患者存在焦虑和抑郁症状。令人欣慰的是,大多数接受ECMO治疗的2009年H1N1导致 严重ARDS的患者在事件发生后1年恢复了正常工作。


在ECMO挽救严重ARDS肺损伤研究的前方,下一步的挑战是什么?


  最近发表的EOLIA试验的结果显示,ECMO是一种可能对最严重的ARDS患者有益的,安全的治疗方法。但是,通过应用保护性通气,高PEEP和俯卧位通气来尽可能避免应用ECMO仍然是至关重要的。在ECMO领域,未来的研究应侧重于寻找更有可能从该技术中获益的患者及启动ECMO治疗的正确时机,优化ECMO患者的日常管理以进一步减少并发症,以及寻找应用ECMO患者的最佳呼吸机应用方式。


患者选择和ECMO中心的组织


  患者选择和ECMO中心的组织对ECMO项目的成功至关重要。首先,只有经验丰富的高容量中心才能根据严格的预定义临床标准进行ECMO支持,因为不加控制地应用该技术可能会导致不可接受的高死亡率,从而让医疗和护理人员以及医疗行政部门感到沮丧。实际上,一些研究已经证实ECMO病例数量是预后因素之一,高病人量中心具有较低的死亡率和更高的成本/效益。其次,医院网络应与可以通过移动ECMO团队安全的全天候转运患者的转诊中心保持联系。最近的一项回顾性研究对2008年至2012年期间接受VV-ECMO治疗的157名患者进行了分析,结果显示,移动ECMO团队置管和转运的患者与在转诊中心置管的患者具有类似的结局。


  目前已有几种预测评分系统可以帮助在ECMO应用之前对患者进行选择。例如,基于ELSO(体外生命支持组织)的注册数据的,2355例患者的队列研究的呼吸ECMO存活预测评分,显示例如年龄、ECMO支持前机械通气时间、免疫功能抑制状态、ARDS原因以及置管前心脏骤停等都是患者院内死亡的危险因素。这些评分系统需要经常更新,并且在大型多中心ECMO患者队列研究中验证其预测效能。


减少出血并发症的发生


  如EOLIA试验中所报道的,现代ECMO较20年前所报道的更为安全。更多应用中空纤维氧合器的生物相容性循环回路的应用显着促进了抗凝血药物应用的减少。进行不抗凝的VV-ECMO治疗现在似乎正在成为可能,即使ECMO需要持续较长的时间。然而,VV-ECMO背景下的最佳抗凝方案迄今尚未得到明确,学者们应在未来的试验中对其进行研究。但是抗凝可能不是唯一能够对ECMO治疗的出血风险产生影响的因素。


  Luyt等人最近进行的一项对135例接受ECMO支持的ARDS患者的回顾性研究结果显示, 13%的患者在ECMO治疗过程中至少有一次大部分为出血的中枢神经系统并发症的发生。在该研究中,尽管频繁发生血小板减少,但抗凝或止血障碍并未被确定为颅内出血的危险因素。急性肾功能衰竭和ECMO启动时PaCO2的迅速变化是同脑出血相关的变量。EOLIA试验中很少出现严重的出血并发症,试验中仅有2%的出血性卒中的发生。这种差异可以通过抗凝的减少和团队经验的增加来解释。


ECMO患者的院内感染


  由于疾病严重程度较高及较长的ICU住院时间,ECMO患者存在较噶喔的院内感染风险。Grasselli等进行的纳入了92例患者的回顾性研究结果显示,55%的患者在ECMO支持过程中发生了以呼吸机相关性肺炎为主(占总感染例数35%)的感染。血流感染的发生率较低(5%的ECMO患者),但其与死亡率存在显著相关[OR=1.5,(95%CI 1.32-2.09)]。因ECMO导管被评估为中心静脉导管,应该对例如置管部位的预防性抗生素或者氯己定浸渍敷料的应用等降低ECMO相关感染负担的策略进行评估。


ECMO支持过程中的机械通气管理


  尽管降低机械通气支持强度以增加肺保护和减少呼吸机相关的肺损伤似乎是合理的,目前最佳的ECMO过程中的机械通气策略仍不明确。这种“超保护性机械通气”结合了降低潮气量和驱动压以及应用高PEEP。实际上,最近一项对545例ECMO患者的个体数据进行的meta分析结果显示驱动压是唯一与死亡率相关的机械通气参数,当其超过,ECMO患者的死亡率在驱动压超过14cmH2O时显著升高。


  在压控模式下,于ECMO启动后降低驱动压可能带来可导致肺萎陷的潮气量的明显下降(<2–3 ml/kg)。与来自三个国际高病人量ECMO中心的,更好的生存率相关的更高的PEEPs的应用,可以预防与肺萎陷相关的剪切伤。但是,严重ARDS患者间的肺部病变存在高度的异质性和不同,故而需要对ECMO患者进行个体化的机械通气设置。Franchineau等人研究发现,当应用电阻抗断层扫描进行监测时,接受ECMO支持的患者间,为提供塌陷和过度扩张的肺之间的平衡的“最佳PEEP”存在极大的差异。最后,如最近的在有限数量的患者中进行的研究记过所显示的那样,俯卧位通气应用于ECMO患者中可能与患者肺顺应性增加和ECMO支持时间的减少相关。这种策略也应该被将来的研究所关注。ECMO患者呼吸驱动的决定因素以及控制方法应该被更多的进行研究。实际上,通过高流量VV-ECMO完全控制气体交换可能允许让部分患者接受无需机械通气的“清醒ECMO”以减少镇静,从而更早和更容易康复。然而,这种策略可以更容易地应用于慢性呼吸衰竭患者急性发作或作为肺移植的桥梁,而非严重的ARDS患者。


结论


  最近的EOLIA试验的结果表明,在经验丰富的ECMO中心为严重ARDS患者进行VV-ECMO支持是安全的,并且EOLIA研究中患者的死亡率与其他最近在病情较轻的ARDS患者中进行的随机试验的死亡率相当甚至更低。除了挽救即将死于难治性低氧血症的患者外,ECMO现在可以在高病人数ECMO中心中用于持续的低氧血症或平台压过高的严重ARDS患者,以降低机械通气的强度,并最大限度地减少呼吸机引起的肺损伤。该领域即将开展的研究应涉及大型网络,如国际ECMO网络(www.internationalecmonetwork.org),以优化包括机械通气,抗凝和院内感染预防在内的VV-ECMO患者的管理。


文章来源于公众号:重症医学

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梁宇鹏
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